Подешавање ТЕМПА: Шта смо научили о стимулацији допамина D1/D5 код Паркинсонове болести?

Наш фокус је на програму TEMPO, а посебно на недавно објављеном испитивању TEMPO-2 које је процењивало флексибилну дозу тавападона као монотерапију код људи са раном Паркинсоновом болешћу. И драго ми је што је данас са мном неко ко је посебно позициониран да разговара о овим подацима, професор Хуберт Фернандез из клинике Кливленд у Кливленду, Охајо, који је главни аутор публикације TEMPO-2.

Професоре Фернандез, добродошли у [00:01:00] „MDS подкаст“. Драго ми је што сте са нама.

Др Хуберт Фернандез: Хвала вам што сте ме позвали.

Др Дивјани Гарг: Можда најбоље место за почетак није са бројевима, већ хајде да се позабавимо биологијом и клиничким образложењем програма. Деценијама смо користили агонисте допаминских рецептора који претежно стимулишу D2 и D3 рецепторе. Дакле, шта је било образложење за селективно циљање D1 рецептора и шта сте се надали да ћете постићи што конвенционални агонисти нису могли?

И да ли је примарна привлачност била претежно повезана са избегавањем неких нежељених догађаја, или је постојало неко шире физиолошко образложење везано за путеве базалних ганглија?

Др Хуберт Фернандез: Да, мислим да је ово одлично питање и још једном хвала што сте ме позвали. Разлог за развој агонистичког рецептора допамина из породице D1, који посебно стимулише D1 и D5 рецепторе, произилази из успеха који смо имали у погледу ефикасности агонизма D2, [00:02:00] D3, D4 рецептора.

Дакле, ово су агонисти рецептора породице D2. У различитим деловима света, то је прамипексол или ропинирол или пирибедил, можда. И нема сумње да су лекари и пацијенти ценили значајну ефикасност у побољшању симптома Паркинсонове болести код ових агониста допамина старије генерације.

И довољно дуго се бавим вежбањем да се сећам дана када би скоро сваки пацијент са новодијагностикованом Паркинсоновом болешћу био стављен на агонист допамина. А ако би пацијенти на леводопи развили моторичке флуктуације, скоро сви би барем били испробани на агонисту допамина старије генерације.

Али наравно, свет се срушио када смо почели да примећујемо идиосинкратичне нежељене ефекте ових агониста допамина. Поремећаји контроле импулса [00:03:00], изненадни наступи сна, које називамо нападима сна. Мислим да наше колеге који се баве спавањем не воле баш тај термин. Али онда и друге ствари попут повећања телесне тежине, отока ногу и сличних ствари.

Ови нежељени ефекти, идиосинкратични нежељени ефекти, наводно су последица дистрибуције ових рецептора из породице D2. Они се не шире само у стриатонигрални пут, већ и у мезолимбичке и кортикалне путеве и друге путеве. И стога, ако стимулишете ове рецепторе из породице D2, добијате не само добре ствари, већ могуће и нежељене ефекте.

Истина је да се ови допаминергички нежељени ефекти могу видети код било ког допаминергичког лека, лека који појачава допамин, али су били заиста у већем проценту у поређењу са, рецимо, [00:04:00] леводопом или МАО-Б инхибиторима, КОМТ инхибиторима. Чак су се и генерички, оно што називамо генеричким нежељеним ефектима, као што су халуцинације, ортостатска хипотензија, прекомерна дневна поспаност, јављали у већем проценту код ових допаминских агониста старије генерације.

Са селективнијим агонизмом Д1/Д5 рецептора, нада је била да ће бити једнако добар као и ови агонисти допамина старије генерације у побољшању моторичких симптома Паркинсонове болести, али са много мањом учесталошћу развоја ових идиосинкратичних нежељених ефеката агониста допамина, а можда чак и мањом учесталошћу развоја генеричких допаминергичких нежељених ефеката лекова.

Дакле, то је било обећање, или то је била нада која је покренула овај развој селективног агониста допамина из породице D1 [00:05:00]. Истина је да су постојала претходна једињења агониста D1 рецептора која су проучавана у прошлости и заиста су побољшавала моторичке симптоме, али можда су их превише побољшавала и имала су склоност ка развоју дискинезија. Зато нису даље пласирана на тржиште у развоју. Оно што је другачије код тавападона није само то што је селективни агонист D1/D5 рецептора, већ је и оно што називамо делимичним агонистом.

То значи да агонизам није потпун, да би изазвао много дискинезија, али је довољно селективан да минимизира овај идиосинкратични нежељени ефекат. Најбољи сценарио којем смо се надали је да ће бити подједнако ефикасан као и његови агонисти допамина старе генерације [00:06:00] који су доступни, агонисти Д2 рецептора.

Али подједнако добри и једнако добри као и старији, неразвијени D1 агонисти, али мање вероватно да ће изазвати идиосинкратичне нежељене ефекте и мање вероватно да ће изазвати дискинезије. То је наш најбољи могући сценарио.

Др Дивјани Гарг: То је заиста корисно. То нас доводи до првог важног питања о клиничком програму. Дакле, TEMPO-1 и TEMPO-2 су проучавали рану Паркинсонову болест, али са различитим стратегијама дозирања. Дакле, TEMPO-1 је имао стратегију фиксне дозе, а TEMPO-2 флексибилну стратегију дозирања. Шта је TEMPO-2 додао осим што је једноставно реплицирао сигнал ефикасности који је примећен у TEMPO-1?

А када говоримо о флексибилном дозирању у испитивању, да ли то у великој мери значи да је пацијентима дата прилика да достигну већу дозу ако су је могли толерисати?

Др Хуберт Фернандез: Да. Па, истина је да смо проучавали TEMPO-1, што је фиксна доза, 5 [00:07:00] милиграма и 15 милиграма јер су ранија испитивања фазе 2 показала да је можда оптимална доза између 5 и 15. Све више од 15 изазивало је више нежељених ефеката, а све мање од 5 није било тако ефикасно као ако се достигне 5.

Дакле, наша најбоља претпоставка је између те две дозе. Али нисмо били сигурни, па је морало бити флексибилно дозирање. Али вероватно је између ове две, па смо истовремено урадили студије TEMPO-2 и TEMPO-1 заједно. Дакле, ако сте били локација, додељена вам је или TEMPO-1 или TEMPO-2, али су се јављале заједно.

И разлика у дизајну, зашто вам је потребно флексибилно дозирање, а зашто вам је потребно фиксно дозирање? Дакле, постоје предности и мане оба. Флексибилно дозирање, очигледно је [00:08:00] предност у томе, шта ако је идеална доза 10 милиграма или 9 милиграма, онда то не бисте знали да је фиксно дозирање ваше једино кључно испитивање, је ли тако?

А ако бисте поставили фиксних 5, 10 и 15, онда би вам била потребна много већа студија покушавајући да добијете прави број за сваку рандомизацију, и то би била неуједначена рандомизација један према један, јер укључујући последњи је плацебо. Дакле, имаћете рандомизацију третмана три према један, што је мало неуједначено.

Дакле, то је предност флексибилног дозирања... Могло би вам приближити истину у оптималном дозирању, са становишта ефикасности и безбедности. Па, зашто онда не само флексибилно дозирање, ако вам то говори све што вам је потребно? Постоји и негативна страна флексибилног дозирања, у томе што ако некога не приморате да пређе одређену удаљеност, [00:09:00] можда ће бити задовољан нижом дозом, а онда имате лек који делује, али не тако оптимално као што бисте желели.

Можда ће доћи до побољшања моторичког резултата Паркинсонове болести само за 3 поена у односу на 6 поена ако их форсирате, а они су ионако могли да то толеришу, тако да добијате најбоље од оба света. Дакле, сматрали смо да нам је потребно мало од оба. Требало нам је нешто што је могуће ближе искуству из стварног света у флексибилном дозирању где би слетели ако би им се пружила могућност да се зауставе у било ком тренутку.

Али такође нам је било потребно да знамо колико побољшања можемо постићи ако их присилимо на нижу дозу, а ако их присилимо на већу дозу, и колико прекида терапије имамо? Колико људи не би толерисало 15 ако би то био једини други избор који су имали [00:10:00]? Обоје нам је дало важне лекције, и мислим да је ретроспектива увек 20/20, и срећни смо што смо урадили TEMPO-1 и TEMPO-2.

Др Дивјани Гарг: То је заправо заиста занимљиво и хвала вам што сте објаснили зашто су оба била важна на свој начин. Хајде да пређемо на дискусију о исходу, јер мислим да је ту важна методолошка дискусија. Па зашто одабрати комбиновани MDS-UPDRS део II и III као примарни исход?

За наше слушаоце, Други део обухвата моторичке аспекте искустава свакодневног живота, док је Трећи део моторички исход који је проценио клиничар. Па зашто комбиновати ова два?

Др Хуберт Фернандез: Да, то је одлично питање, зашто имате активности свакодневног живота и моторички резултат који је оценио лекар заједно као свој примарни крајњи циљ? Ово је вероватно у великој мери вођено регулаторним агенцијама. Тако је Америчка агенција за храну и лекове, на пример [00:11:00], ставила нови нагласак да примарни исходи морају бити релевантни за пацијенте и да их пацијенти морају ценити, зар не?

Дакле, најближе што имамо је њихово свакодневно функционисање, њихове активности свакодневног живота, тако да је то јасно обухваћено у другом делу UPDRS-а. С друге стране, понекад, ако је то само исход вођен од стране пацијента, постоји извесна субјективност. Они не знају. Имају очекивања у вези са слепилом и леком који се проучава и надају се да ће добити прави лек и слично.

Дакле, ако је само на субјективној основи, може се повезати са овим, али је такође субјективно, зар не? Зато вам је потребна објективна мера. Објективна мера је Паркинсонов моторички скор који је оценио лекар, Део III MDS-UPDRS-а, који је деценијама тестиран временом. И зато се [00:12:00] надамо да ћемо поново добити најбоље из оба света, веома слично као што селективни, али делимични агонист D1 добија најбоље из оба света у погледу механизма, али овде у примарној мери исхода. Ако комбинујете субјективни исход који се може повезати са пацијентом са стабилнијим, објективним исходом који примењује лекар, онда добијате најбоље из оба света.

Тако је настао спој другог дела и трећег дела MDS-UPDRS.

Др Дивјани Гарг: Да, то је заправо заиста занимљиво и то би такође могло да расветли зашто је овај комбиновани резултат показао добар велики ефекат лечења, али је сам Други део показао скромнији ефекат, а резимирани индекс PDQ-39, заправо, није показао значајно побољшање. То би могао бити један од начина да се помире оваква запажања која су примећена у испитивању.

Мислите ли да то има смисла?

Др Хуберт Фернандез: Да. Да, али постоји извесна нијанса у вези са овим, зар не? Дакле, ви [00:13:00] имате оно што називате MCID, минималну клинички значајну разлику, за Други део, активности свакодневног живота. Верујте или не, то је само 1 поен. Ако имате више од 1.5 поена пре у односу на после или после у односу на пре, онда имате клинички значајну разлику.

Студије су показале да за Део III, моторички део, требају вам 3 поена. Дакле, ако је ваш резултат тада био 15, а ваш резултат након излагања испитиваном леку као пацијента је сада 12, то је побољшање од 3 поена на боље. То је клинички значајно. Док, ако сте се побољшали са 15 на 13 или са 15 на 14, то је нумеричко побољшање, али то вероватно није клинички значајно, барем у нашим студијама, зар не?

Дакле, скромна разлика коју сте приметили у другом делу [00:14:00] је свакако скромна нумерички, али је више него удвостручила праг од 1, што је све што нам је потребно. Дакле, у TEMPO студијама, на пример, у флексибилном дозирању, TEMPO-2 испитивању, комбинована разлика у поређењу са плацебом II плус III UPDRS-а била је 9 поена.

Дакле, ако израчунате минималну клинички значајну разлику од 2 плус 3, биће 1 плус 3, биће 4. Дакле, 4 је ваш праг за комбиновани, а добили смо 9, тако да је то више него двоструко више од онога што смо процењивали. Сада, овде ћу се вратити на оно што сам говорио, ако приморате људе да иду на већу дозу колико год то толеришу и кажете им: „Немојте стати, само идите на 15. То је ваш циљ, 15.“ Дакле, у групи са третманом од 15 милиграма за студију флексибилног дозирања [00:15:00], комбинована разлика II плус III MDS-UPDRS у поређењу са почетном вредношћу је 12 поена, тако да је утростручила минималну клинички значајну разлику само присиљавањем људи.

Дакле, лекција је да ако ваш пацијент може да толерише 15, вероватно ће бити још већи ефекат лечења. Код 5 милиграма, разлика је била 11 поена. Наравно, ово нису исти учесници, нису иста места, јер морате да бирате између тога да ли сте на TEMPO-1 или TEMPO-2.

Дакле, постоји неколико варијација, али суштина је, да, иако делује скромно за Други део, минимална клинички значајна разлика је такође скромнија у Другом делу у поређењу са Трећим делом.

Што се тиче вашег питања о PDQ-39, то нас не изненађује.

Наша искуства из клиничких испитивања су показала да је [00:16:00] квалитет живота последњи који помера иглу. Обично се виде у дугорочним студијама. Потребно је 6 месеци, пожељно 1 година, излагања да би се направила промена у квалитету живота. Што има смисла, зар не? Дакле, у активностима свакодневног живота, шта испитујете?

Без обзира да ли се лако облачите, да ли можете лако да мењате одећу, рукопис, говор и слично. Што је први ниво побољшања са којим се можемо поистоветити. У квалитету живота истражујемо комуникацију са другима, социјалну изолацију, слично.

Дакле, то је виши ред побољшања који испитујете. Дакле, очигледно је да ако имате побољшање у свом функционисању из дана у дан, у неком тренутку ће се то претворити у бољу друштвену интеракцију, бољу комуникацију и сличне ствари. Али то није одмах. Веома је тешко [00:17:00] то схватити у року од 3 месеца од излагања.

Обично ћете то видети за 6 месеци, а сигурно за годину дана. Наше студије су трајале 26 недеља. Тако да је то углавном краткорочно клиничко испитивање. Зато не чуди што се PDQ-39 није много померио.

Др Дивјани Гарг: Да. Дакле, сигнал ефикасности, као што сте објаснили, је импресиван. Али један упечатљив налаз била је стопа прекида узимања тавападона од 38% у поређењу са 15% код плацеба и са нежељеним ефектима који су се јавили код 24% у односу на 4%. И можемо о томе мало да разговарамо, али како би требало да то протумачимо када размишљамо о толеранцији тавападона у стварном свету?

И да ли ово има везе са молекулом или са начином на који је титриран? Јер овде поново говоримо о преласку на више нивое.

Др Хуберт Фернандез: Мислим да сте погодили у срж, мислим да је у питању и једно и друго. Ради се о молекулу у [00:18:00] смислу да је и даље агонист допамина, а леводопа ће изазвати мучнину и повраћање, вртоглавицу и поспаност. Разагилин ће урадити исто, ентакапон ће урадити исто.

И тако, овај лек није изузетак од тога. Али мислим да ово морамо тумачити са опрезом. Требало би да знамо из овог клиничког испитивања да морамо бити опрезни у вези са овим. Али, заиста верујем да је и друга половина приче титрација. У клиничким испитивањима морате ићи мало спорије како би пацијенти могли да толеришу студију и како би могли да учествују у студији.

Али такође морате бити бржи јер ако је преспоро, изгубићете пацијенте. Можда их нећете поново видети у праћењу. Студија ће бити дуже. Биће скупља. Сваког недељног продужетка студије потрошено је више милиона долара. У TEMPO-2, на пример, имамо преко 500 пацијената [00:19:00] на 100 места клиничког испитивања.

Замислите да би још једна, две недеље одлагања студије због веома споре титрације коштале много више новца и ресурса. Дакле, увек је наука и уметност у осмишљавању студије која је изводљива, али која ће такође имати највеће шансе да покаже оно што имате.

И ово је наша најбоља претпоставка у проналажењу златне средине. Али лично, клиничка испитивања показују да би ваша најбоља претпоставка могла бити још спорија, мислим. Дакле, добра вест у вези са овим је да у стварном свету можемо бити спори колико год желимо. И као клиничари, смањујемо леводопу на пола, на четвртине, како год желимо.

Пацијентима који су веома осетљиви на нежељене ефекте кажемо да једноставно узимају пола таблете три пута дневно током три недеље. Пратимо оно што нам кажу наши [00:20:00] пацијенти и ништа нас не спречава да будемо мало креативнији и спорији у титрацији. Дакле, моја прогноза је да ћемо у стварном свету вероватно имати спорије титрирање него што смо урадили у клиничким испитивањима за неке пацијенте, не за све пацијенте.

Али ће се ипак дешавати. Ови нежељени ефекти ће се и даље јављати упркос нашим најбољим намерама. И онда за неке пацијенте, можда то није лек, али мислим да за већину других пацијената, ако то радимо споријом титрацијом, довољно саветујемо наше пацијенте пре него што почну са узимањем, они би веома ценили корист.

Да.

Др Дивјани Гарг: Мислим да је оно што сматрам посебно занимљивим то што је исти лек испитиван и у раној фази болести и као додатак леводопи касније. Шта TEMPO-3, само мало дотичући TEMPO-3, шта мислите да нам говори о томе где би се ова D1/D5 стимулација могла уклопити у путању [00:21:00] Паркинсонове болести?

Такође, треба разумети да су ова испитивања испитивала рану Паркинсонову болест и узнапредовале, могуће и узнапредовалије пацијенте који већ узимају леводопу као додатну терапију. Али постоји велика група пацијената који се налазе између ове две групе. Већина наших пацијената вероватно спада у ту групу.

Где мислите да се уклапа стимулација Д1/Д5?

Др Хуберт Фернандез: Да. Мислим да је ово... то је одлично питање. Али мислим да је ту наша континуирана будност и праћење како се овај лек најбоље користи помоћи, зар не? Јер имамо само три клиничка испитивања, кључна клиничка испитивања, на екстремним деловима популације.

Није баш екстремно јер је екстремни крај код напредних студија више за клиничка испитивања терапија уз помоћ уређаја и слично. Дакле, то је мало, умерено је, умерено напредно је једна студија, а онда имате веома ране студије у друге две студије. И имате много људи [00:22:00] који се добро сналазе на леводопи три пута дневно.

Технички, њихово дејство не престаје, али може имати користи од побољшања, зар не? Имате их много. И да ли морамо да чекамо да престане да делује пре него што некоме дамо тавападон, на пример, је вероватно ваше питање. Не морамо, али мислим да када... док учимо како да користимо лек, охрабрио бих лекаре да га прво користе у званичној индикацији.

То значи да имате пацијенте са новодијагностикованом Паркинсоновом болешћу. Они сада показују симптоме. Спремни су за лечење. Ово би било легитимно разматрање. Имате леводопу, можете пробати тавападон, нови лек, када постане доступан, или можете пробати друге лекове, на пример разагилин или друге МАО-Б инхибиторе.

То су све опције, зар не? А онда када су на леводопи и доживљавају моторичке [00:23:00] флуктуације, доживљавају време „OFF“ након сваке дозе, онда би то такође била добра ниша за тавападон. Онај у средини би вероватно мало заостајао и захтевао би ваш општи осећај удобности у вези са тим шта овај лек ради и како га користити, колико брза или спора треба да буде титрација и ког пацијента треба да тражите.

И ту долази до изражаја уметност медицине. Истина је да смо неколико пута покушали са средњом популацијом коју толико желите и за којом сви жудимо. Шта је са средњом популацијом? А средња популација је, нажалост, у клиничким испитивањима веома тешка. Имамо лекове који делују на почетку и код умерено узнапредовале популације.

Ставите га у средину, нема разлике у односу на плацебо. Постоји нешто у вези са овим да су можда наши крајњи циљеви мало погрешни, можда морамо [00:24:00] мало боље дефинисати популацију, али они који кажу: „Ех, добро сам. Могао бих бити бољи, али нисам лош“, и тестирате их, обично је веома висок ризик за индустрију да инвестира у то јер не показују разлику, а онда имају негативан резултат испитивања, и онда сте потрошили сав тај новац ни за шта.

Сада се свет променио. Као што примећујете, сада укључујемо Други део као део примарне завршне тачке. То нисмо урадили тада јер смо увек били Трећи део, и можда би, узимајући у обзир процену пацијента, средња група сада могла имати индикацију за себе. Дакле, још увек се развија и да, свакако ми је овај подкаст дао ту идеју да бисмо можда требали поново покушати ово, али имати комбиновани Други и Трећи део.

Да.

Др Дивјани Гарг: То је заиста дивно. Сада, ово је моје последње питање за вас. Дакле, ако бисте морали да дате једну практичну поруку о тавападону клиничару за поремећаје кретања [00:25:00] који слуша овај подкаст, шта би то било?

Др Хуберт Фернандез: Мислим да је највећа лекција коју бих вероватно могао да пренесем да користите информације из клиничких испитивања као полазну тачку када желите да размотрите употребу тавападона. И даље постоји много ствари које треба да знамо, а свакако је сваки пацијент другачији, зар не?

Слободно титрирајте спорије него што је потребно за пацијенте који су веома осетљиви или брже него што је потребно за пацијенте који су нестрпљиви и којима је потребна веома брза и одмах контрола симптома. Дакле, клиничко испитивање је само ваш почетни водич. Али пут, путовање, заиста мапирате ви и ваш пацијент заједно.

А онда је још једна лекција да не будете превише пуристички настројени према овом селективном Д1 агонизму. Било који допаминергички лек може изазвати нежељене ефекте. Проценти [00:26:00] би требало да буду нижи са правим механизмом деловања, али он није одсутан. Немојте се обесхрабрити због неколико нежељених ефеката ту и тамо.

То није савршен молекул. Свакако је, по нашем мишљењу, много побољшани молекул, али није савршен молекул.

Др Дивјани Гарг: То су одличне поруке за крај подкаста. Хвала вам пуно, професорке Фернандез, што сте ми се данас придружили.

Др Хуберт Фернандез: Задовољство ми је